Les premiers colons de Martinique s'installent à Saint-Pierre dès 1635 et de là, partent à la conquête du reste de l'île. Afin d'éviter de se soumettre au joug colonisateur, les derniers autochtones de Martinique, les Caraïbes, se seraient alors suicidés en se jetant d'une falaise au nord de la ville, nommée depuis le Tombeau des Caraïbes. La ville se développe grâce à l'industrie sucrière et au commerce des esclaves. Le port de Saint-Pierre attire alors des navires et marchands du monde entier. Surnommée le Petit Paris, le Paris des Isles, la Perle des Antilles ou encore la Venise tropicale, la ville était alors le chef-lieu mais aussi la capitale économique et culturelle de toutes les Antilles. En 1900, Saint-Pierre, cas unique dans la région, possédait un équipement particulièrement moderne : un réseau d'éclairage urbain électrique, un tramway hippomobile, un théâtre de 800 places, une Chambre de Commerce, l'un des premiers asiles soignant les aliénés, un jardin botanique et un port particulièrement actif.

Le 8 mai 1902, suite à l'éruption de la Montagne Pelée, une nuée ardente rase en quelques secondes toute la ville, faisant 30 000 morts et détruisant 40 navires dans le port. Seul un prisonnier, Cyparis, protégé par les murs épais de sa cellule, put survivre à la catastrophe (un second cas, celui du cordonnier Léon Compère, est aujourd'hui toujours sujet à caution). Voir : Éruption de la Montagne Pelée en 1902.

La ville reste alors en cendres pendant plusieurs décennies avant d'être progressivement reconstruite (la Chambre de Commerce reconstruite est actuellement un des plus beaux ouvrages architecturaux de l'île).

Actuellement classée Ville d'Art et d'Histoire, l'activité de Saint-Pierre est basée essentiellement sur le tourisme et notamment sur la plongée, le port présentant de nombreuses épaves de navires.

Saint-Pierre est désormais le siège d'une troisième sous-préfecture.